Los nuevos propelentes sustentables y su impacto en la industria de los aerosoles inhalatorios-MDI
El Lic. Julio Vega de Laboratorios Cassará habló de los nuevos propelentes sustentables y su impacto en la industria de los aerosoles inhalatorios-MDI, en el que expuso lo que son estos nuevos propelentes y su impacto en esta transición para los aerosoles. También mostró algunas regulaciones que ya empezaron aparecer en Europa y de las tendencias futuras que esperamos.
ÍNDICE
•¿Qué es un MDI?
• Nuevos propulsores con bajo potencial de
calentamiento global (LGWP)
• Impacto de la transición en los
componentes de los IDM
• Reglamentos
• Tendencias futuras esperadas
• Conclusiones
1. ¿Qué es un MDI?
Un aerosol de dosis media (MDI por sus siglas en inglés) es un dispositivo pequeño que administra una cantidad medida de medicamento a los pulmones. Usa un gas licuado como propulsor para producir el aerosol (la descarga), que lleva la cantidad medida (dosis) de medicamento. El aerosol que sale del MDI contiene tanto el propulsor como el medicamento.
Se trata de un sistema complejo, es decir, un sistema formado por varios elementos que interactúan entre sí. Por eso al cambiar el propulsor se deben cambiar excipientes y puede ser necesario cambiar la válvula, el bidón y el pulsador.
¿Cómo se usa un MDI?
1.- Asegurarse que el bidón metálico esté correctamente encastrado en el pulsador plástico.
2.- Agitar el inhalador varias veces para homohomogeneizar el contenido.
3.- Quitar la tapa de la boquilla.
4.- Exhalar hasta el fin de la respiración normal.
5.- Sostener el inhalador en posición vertical (con la boquilla en la parte inferior).
6.- Colocar la boquilla en la boca, detrás de los dientes y sobre la lengua. Cerrar los labios alrededor de la boquilla
7.- Mientras se inhala profunda y lentamente por la boca, presionar una vez y hasta el fondo la parte superior del cartucho de metal del inhalador.
8.- Aguantar la respiración entre 5 y 10 segundos.
9.- Exhalar lentamente.
El uso de un aerosol MDI requiere de una técnica que el médico tiene que explicar a los pacientes. Puede ser un poco complicado coordinar la pulsación con la inhalación y para evitar ese problema existen los espaciadores que son recomendados para su uso en menores y en personas de edad avanzada.
¿Dónde queremos depositar el fármaco?
El tamaño óptimo para depositar las partículas aerodinámicas es de entre 1 y 5 µm (micrones). Esas son las partículas que con mayor probabilidad van a llegar al área donde queremos: bronquios, bronquiolos y alvéolos.
Las partículas de MDis son:
Gotitas (formulaciones en solución)
* Formulaciones donde Formulaciones donde el propulsor y el cosolvente disulven el fármaco.
Cristales micronizados (formulaciones en solución)
* El fármaco está suspendido en forma de micropartículas.
Al ver esas partículas en el microscopio, no necesariamente van a tener esas medidas, porque lo que importa para la deposición es:
Esta fórmula es exacta para gotas y aproximada para cristales sobre todo si son micronizados con una forma cercana a la esférica.
La deposición es la fracción másica de fármaco depositada en los bronquios, bronquiolos y alvéolos. El atributo de desempeño más importante de un inhalador es la cantidad de partículas que se depositan en el área superficial del sistema respiratorio, cada vez que se inhala, porque esa parte del fármaco va a ser la responsable de su eficacia. Todo lo que no se deposite ahí causará sólo efectos secundarios.
¿Qué enfermedades se tratan con MDI?
Asma
Trastorno inflamatorio de las vías respiratorias que causa una obstrucción periódica y reversible del flujo de aire, generalmente en respuesta a un alérgeno, un irritante químico, una infección o estímulos físicos como el aire frío o el ejercicio.
EPOC (Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica)
Enfisema: daño a los alvéolos de los pulmones.
Bronquitis crónica: inflamación prolongada de las vías respiratorias.
Afecta principalmente a personas fumadoras de mediana edad y mayores.
¿Qué medicamentos se administran con los MDI?
2. NUEVOS PROPULSORES CON BAJO POTENCIAL DE CALENTAMIENTO GLOBAL (LGWP)
¿Qué está sucediendo, por qué la transición?
Lo que está sucediendo en parte se debe al calentamiento global. La temperatura de la tierra está aumentando, lo que puede ocasionar hechos catastróficos. Entonces se ha decidido limitar el uso de gases que contribuyen a ese calentamiento llamados “gases con efecto invernadero”. El Protocolo de Montreal ha sido un exitoso acuerdo entre varios países para la eliminación del consumo y producción de las sustancias que agotaban la capa de ozono. Dado ese éxito, se modificó este acuerdo para abordar ahora el nuevo desafío ambiental: reducir el calentamiento global.
Cuando se eliminaron los clorofluorocarbonos (CFC) que dañan la capa de ozono, la industria del aerosol inhalatorio tuvo que cambiar de estos propulsores con cloro a otros sin cloro en su molécula: los propulsores HFA (hidrofluoroalcanos). Ahora se tiene que dar un salto más. Los HFA son gases con un significativo efecto invernadero. Por eso, las autoridades impulsan un cambio a propulsores con menor efecto invernadero.
Los países más desarrollados no incluidos en el art. 5° del Protocolo de Montreal como EE. UU., Canadá, Europa, Japón y otros más, tienen que comenzar a reducir el consumo de HFA en el 2024, salvo algunos de ellos como India que Los países del Art. 5 del Protocolo de Montreal como Argentina, Brasil, México, China y otros, que son considerados con un nivel desarrollo menor tienen más tiempo para cambiar de propulsores. Esto probablemente provocará que el precio de los HFA empiece a subir y las empresas tengan que cambiar por razones de mercado (falta de abastecimiento, pérdida de competitividad).
MDI: la formulación
El propulsor: gas licuado
Los propulsores para MDI son siempre gases licuados. En la industria del aerosol de uso externo, se suelen usar gases comprimidos, pero esos no se usan porque la presión dentro del bidón variaría durante el uso y el tamaño de las partículas del aerosol iría aumentando. En el caso de los MDI ese tamaño es muy crítico.
Estos gases tienen un efecto invernadero muy grande. Por ejemplo, en el estado de California en Estados Unidos, este gas va a ser prohibido mucho antes de lo que dice la Enmienda de Kigali.
Los valores de GWP a 100 años provienen del Cuarto Informe de Evaluación del Panel Intergubernamental sobre Cambio Climático (IPCC): Cambio Climático2007.
Al usar el gas licuado la presión prácticamente se mantiene constante. De este modo, durante el vaciado podemos garantizar que desde la primera hasta la última dosis tiene prácticamente la misma distribución de tamaño de partículas.
A la izquierda de la siguiente figura están los HFA (HFA 134ª y HFA 227ea) que se usan actualmente en MDI y no dañan la capa de ozono. A la derecha de la figura se ven los propulsores que no dañan la capa de ozono y tienen menor efecto invernadero:
Si se comparan las fórmulas químicas de estos propulsores, veremos que la cantidad de flúor en la molécula para la misma cantidad del carbono (C) disminuye en los propulsores con menor efecto invernadero. Así al disminuir la cantidad de átomos de flúor en la molécula disminuye el efecto invernadero y los propulsores se van pareciendo más a un hidrocarburo y por eso los nuevos propulsores tienden a ser inflamables en cierta medida. Incluso el propulsor.
HFO 1234 ze (E) que no se declara como inflamable, requiere tomar ciertas precauciones parecidas a las de un gas inflamable.
Como comentario, el Laboratorio Pablo Cassará S.R.L. ya tiene una patente registrada en México y Brasil de aerosoles con Isobutano, que tiene la ventaja de efecto invernadero muy bajo.
Una propiedad física muy importante es la presión de vapor porque a mayor presión de vapor, menor tamaño de partículas del aerosol y mayor deposición en el sistema respiratorio.
Otra propiedad física importante para formulaciones en suspensión es la densidad: a menor densidad, mayor velocidad de sedimentación de las partículas en una suspensión. Por el contrario, cuando más alta es la densidad, más lenta es la sedimentación de partículas en una suspensión y mejor será la uniformidad entre las dosis.
Una propiedad fisicoquímica relevante es el llamado “Índice de Kauri-Butanol” o “Kb”. Se trata de un número empírico que da idea de la solubilidad de otras sustancias en el propulsor. Sirve para ver si es necesario agregar un cosolvente (un líquido que sirve para disolver fármacos o excipientes en una formulación).
Otros excipientes
En la industria farmacéutica, cuando usamos un excipiente novel, hay que realizar un conjunto de estudios de toxicidad en animales previo a su uso en humano. Por este motivo, se trata de usar excipientes que ya fueron usados en otros productos. En la siguiente lista se pueden ver los excipientes ya usados en MDI:
